一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰药理学监管深入研究小组的 van Zeijl 近期对脑瘤的（另行）专用化学治疗顺利完成了控制系统深入研究课题，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余人死于脑瘤，其发生率仍急剧激增，现阶段 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年只剩率共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年只剩率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，动手术仍是化学治疗的基石，但毫无疑问改进术式，意味着采用动手术都很难进一步提更高只剩率，必须借助专用化学治疗手段。

控制系统靶向化学治疗和抗击病毒疗法已被证实有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可手术脑瘤的方面 II/III 期动物模型，以分析报告（另行）专用化学治疗对持续官能脑瘤的。

专用化学治疗

专用化学治疗的动物模型主要之外在转回肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年只剩率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，大多动物模型针对持续官能 II 期病症或 IV 期病症。化学治疗作法最主要化学治疗、抗击病毒化学治疗、特异官能、狂犬病、抗击 CTLA-4 病原体、抗击 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 游离（参阅所示 1）。

所示 1 脑瘤控制系统化学治疗的发展

1． 化学治疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回官能脑瘤的标准化学治疗解决方案，当中位只剩为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 抗击病毒化学治疗

抗击病毒疗法是通过；也病症抗击病毒控制系统、增强抗击病毒；也来对抗击前列腺癌，技术的发展脆弱官能很差。由于脑瘤是抗击病毒原官能超群的前列腺癌之一，近数十年该领域深入研究广为， 1995 年特异官能 a（IFNa）被首肯主要用途专用化学治疗，2011 年开始抗击病毒检查点游离逐渐兴起，这些抗击病毒疗法有更更高的反应率、更长的无病只剩（PFS）和总只剩（OS）。

1) 特异官能

IFNa 化学治疗后半期脑瘤的功效未有给与证实，FDA 首肯 IFNa 主要用途专用化学治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 次测试（RCT），该次测试显示更高药物 IFNa 都能延展无病情恶化只剩（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较小（n = 280）且深入研究显示本品神经毒素较强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能证实 IFNa 能延展远期无转回只剩（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其相当严重的神经毒素主导作用相当严重降低了病症的只剩运动速度。未来深入研究应着力辨别得益于于 IFN 化学治疗的亚组老年人，以避免无单单老年人接受可避免的化学治疗。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和水肿型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完成或已顺利完成的持续官能脑瘤专用化学治疗的 III 期动物模型

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理作法2年PEG IFN-a 2b折衷推论官能深入研究起始站OS, RFS, QoL, 神经毒素情况下R顺利完成等待时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理作法

1 年伊匹类本品

折衷1年更高药物重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

C

顺利完成等待时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理作法

3 年伊匹类本品

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

F

顺利完成等待时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理作法

1 年帕母类本品

折衷

1 年更高药物重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

R

顺利完成等待时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理作法

1 年帕母类本品

折衷

CPA

起始站

OS, RFS

情况下

R

顺利完成等待时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理作法

1 年伊匹类本品和CPA比如说纳武类本品

折衷

1 年纳武类本品和CPA比如说伊匹类本品

起始站

OS, RFS

情况下

C

顺利完成等待时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理作法

1 年威罗菲尼

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 安全官能

情况下

C

顺利完成等待时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理作法

1 年达其中心尼或曲美替尼

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, 安全官能

情况下

C

顺利完成等待时间

2018

备注

R-招聘，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异官能，

OS-总只剩，RFS-无病情恶化只剩，QoL-只剩化学治疗

2) 狂犬病

脑瘤狂犬病可游离持续官能的抗击病毒反应以阻止转回。脑瘤细胞核隐含多种不同的方面上皮细胞核，最理想的狂犬病是能构成所有方面上皮细胞核供上皮细胞核递呈细胞核（APC）辨别并游离充分的抗击病毒；也。早期上皮细胞核值得注意和游离的抗击病毒游离相对较弱，此时狂犬病可能更好地展现主导作用。

利用自体细胞核造成的狂犬病是典型的个体化化学治疗，但合成这些狂犬病耗时更长，这给同种亦然狂犬病的技术的发展留有了空间。既往动物模型显示现阶段的同种亦然狂犬病的欠佳，有些甚至可能有害，而自体狂犬病脆弱官能很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞核（DC）化学治疗 III/IV 期术后病症，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病症无病只剩且有约 50% 的病症只剩。

3) 抗击 CTLA-4 病原体

细胞核神经毒素 T 细胞核方面上皮细胞核 4（CTLA-4）是抗击病毒检查点抗原游离，CTLA-4 联结 APC 能游离 T 细胞核基本功能，进而削弱病症自身的抗击病毒反应。伊匹类本品可以切断 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞核再造和增殖。药理学护理人员必须警惕伊匹类本品的药物，最常见的征状最主要腹痛、胆管癌、内分泌控制系统卤代烃（如垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏官能和重度疲乏。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均显示伊匹类本品显著提更高 III-IV 期病症当中位 OS，28.5% 的病症病因给与了掌控。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹类本品主要用途 III 和 IV 期不作手术脑瘤病症的化学治疗。现阶段有数项动物模型仍在顺利完成，以深入研究不同药物伊匹类本品针对不同已确定病症的。

4) 抗击 PD-1 病原体

程序官能致死蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核颗粒的 T 细胞核共游离抗原。正常人组织当中 PD-1 与其化合物 PD-L1 联结后都能游离过度的抗击病毒；也，保持抗击病毒耐受。脑瘤细胞核隐含 PD-L1 都能游离 T 细胞核再造和增殖，抗击 PD-1 病原体都能切断这一主导作用。

相比伊匹类本品，抗击 PD-1 病原体的药物较少暴发但神经毒素相当，主要的药物最主要腹痛、胆管癌、肝炎甚至出血性、内分泌病因、感染官能、肾基本功能与日俱增以及过敏官能、瘙痒症等皮凝神经毒素反应。

2015 年 EMA 首肯抗击 PD-1 病原体纳武类本品和帕母类本品主要用途化学治疗不作手术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月底 FDA 首肯联合技术的发展纳武类本品和伊匹类本品化学治疗后半期脑瘤。深入研究证实纳武类本品显著提更高 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后该当中心卓有成效了数项方面动物模型比较抗击 PD-1 病原体与抗击 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 病原体主要用途可手术后半期脑瘤病症的，现阶段次测试仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 游离

约 50% 的脑瘤病症存在 BRAF 基因型，基因型与年平均有关。；也的苏氨酸激酶 BRAF 通过；也丝裂原再造蛋白质激酶（MAPK）通路在细胞核增殖当中展现最重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的丝氨酸激酶。

深入研究显示 BRAF 游离威罗菲尼和达其中心尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的病症造成强烈的；也，但 6～8 月底后病症不会显现出来细菌官能和病因令人满意，这种细菌官能大多是由于 BRAF 再；也或 MEK 基因型（参阅所示 2）。

联合技术的发展 BRAF 游离和 MEK 游离都能延展 PFS 和 OS，增加反应率。常见的本品卤代烃最主要关节痛、疲乏、水肿、恶心和腹痛，BRAF 游离还能诱发凝侵害，如过敏官能、光敏、过度基底，甚至皮凝。

所示 2 BRAF 游离暴发细菌官能的原理

另行专用化学治疗

另行专用化学治疗不仅能改善实体的预后，还能提更高动手术手术率和区域内掌控率，其都能通过受控反应和术后病理顺利完成分析报告，对另行专用化学治疗不；也的病症可以改以更恰当的处理作法。持续官能脑瘤的另行专用化学治疗还处在早期阶段，以抗击病毒化学治疗为主，最主要特异官能、抗击 CTLA-4 病原体、抗击 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 游离、T-VEC，方面动物模型仍在顺利完成当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯主要用途化学治疗后半期脑瘤。T-VEC 都能在细胞核当中拷贝并刺激这些细胞核造成肝细胞核-巨噬细胞核平野刺激变异（GM-CSF），当这些细胞核硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）专用化学治疗在后半期脑瘤的很差招致了广为的重视，大家都在翘首期盼 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期次测试推论到的连带事件受到破坏病症孤独运动速度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视只剩运动速度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧